稳心颗粒治疗心律失常专家共识2015

稳心颗粒治疗心律失常专家共识

(讨论版)

中国心律学会中国中西医结合学会脑心同治专业委员会

心律失常临床常见,药物仍是最常用的治疗方法。但近20年来,先后证明Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药物在有效治疗心律失常的同时,分别能增加死亡率及引发尖端扭转性室速等严重副作用。因此,积极寻求安全有效的抗心律失常药物是心血管领域当今迫切期望的热点。

稳心颗粒临床应用及研究已有30多年历史,长期应用与研究结果证实,稳心颗粒治疗心律失常有较好的疗效,而且安全、副作用小。在心律失常治疗的机制方面,稳心颗粒不仅有明确的中医、中药治疗理论基础,而且经中外学者应用现代心脏及细胞电生理的研究方法证实其有多种抗心律失常机制与作用,并取得满意成果。

为更好规范稳心颗粒的临床应用及深入研究,“中国心律学会”、“中国中西医结合学会脑心同治专业委员会”组织国内相关专家,经过广泛的文献查阅,深入的学术研讨,撰写了“稳心颗粒治疗心律失常专家共识”。

一、稳心颗粒研究发展史

稳心颗粒的研究始于80年代初。最初由医院以周玉萍为核心的几位中医医生启动这项工作。他们考虑到中医的“心悸,怔忡”常为现代医学的早搏或其他快速性心律失常,其临床常见,求治的病人很多,应当更好的发挥中医中药的优势给予治疗。此后根据中医整体观念,辨证与辨病论治理念的指导下,他们借鉴古方“心动悸”“脉结代”“炙甘草汤”主治之旨,以调节机体气血,稳定心悸之法,益气宁心,活血复脉,并注意虚实兼顾。故将前人这些验医院多年临床经验相结合,反复筛选研制后,最终确定由党参、黄精、三七、琥珀、甘松五味中药组成治疗心律失常的稳心颗粒组方。五味中药的党参为君药,起到补中益气、安神、止惊悸,黄精为臣药,起到补脾气、滋心阴、辅助党参的益气生血,三七和琥珀为佐药,起到活血化瘀,兼有补气,而甘松为使药,定悸复脉。

稳心颗粒最初为汤剂,后经药理学研究证实,颗粒剂与汤剂疗效相同,后改

1

为颗粒制剂。临床大量病例的应用证实稳心颗粒治疗心律失常有着较好的疗效。年稳心颗粒治疗心律失常被列为中国中医科学院课题,年列为“八五”中医药国家科技攻关课题,主治急性心肌梗死合并的心律失常等。年6月获得卫生部颁发的新药证书,年通过了“八五”公关课题的成果验收。

稳心颗粒年正式上市后,其抗心律失常作用机制的研究逐步深入,从临床到实验室,从整体动物到细胞、分子水平。在基础实验发面,最初稳心颗粒进行了心律失常预防的实验,分别对乌头碱、氯化钡、肾上腺素引发的心律失常有明显的预防作用,给药后心律失常出现的时间推迟,心律失常持续的时间明显缩短。此后,作用机制的研究水平又提高到单细胞的分子水平,应用全细胞膜片钳技术,观察对离子通道的作用。结果显示,稳心颗粒对心肌细胞膜的钠、钾、钙离子通道均有明显的剂量依赖性的抑制作用[1,2],属于一种广谱抗心律失常的药物,兼有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药物的作用。

国外学者对稳心颗粒的研究始于年。受益于国外基础研究技术及设备的先进性,以及参与的科研人员都是国际公认的权威学者,使得稳心颗粒在短短的10年间就取得了三项惊人成果。

第一项是严干新主持的犬心室楔状肌模型上稳心颗粒的研究,证实稳心颗粒有明显的抑制晚钠电流作用,能减少早后除极,迟后除极及T波电交替的发生,进而有预防和减少恶性室性心律失常的作用。

第二项是Masonic心脏电生理中心的Antzeleviteh等人的研究,证实稳心颗粒的浸出液能明显产生心肌复极后不应期,而且该作用具有心房选择性。进一步研究证实,对乙酰胆碱诱发的动物房颤模型,稳心颗粒有明显预防和终止房颤的作用,这篇研究结果在“HeartRhythm”杂志发表时,同期发表的述评文章给予了极高的肯定。

此后,在稳心颗粒的基础研究中,Masonic的研究者意外发现其有抑制Ito电流的作用,进而经Ito电流激动剂(NS)制成Brugada综合征的动物模型,随后用低浓度的稳心颗粒能抑制心电图Brugada波,预防60%的多形性室速的诱发;而将稳心颗粒浓度增加到10克/L时,其Brugada波能得到进一步抑制,且%的多形性室速能被药物抑制。该文发表在年7月的“HeartRhythm”杂志,证实稳心颗粒不论单独应用还是联合奎尼丁对Brugada综合征均具有治疗

2

作用。

还应指出,-年进行了一项随机、双盲、多中心循证医学的对照研究,这项研医院牵头,全国60家三级医疗机构共同参与,研究共入组例频发房早、室早病例,研究结果表明,稳心颗粒对房性早搏、室性早搏治疗的总有效率分别为83.6%和83%,同时能改善心悸、胸闷、失眠、乏力等临床症状。安全性方面,该药无致心律失常的副作用,不良反应的发生率与安慰剂对比无统计学意义。

从三十余年的研究发展历史可以看出稳心颗粒的研究逐渐深入,作用机制不断被明确。

二、稳心颗粒组方特点

在中医治疗心律失常理论方面,张仲景首先提出“里虚”之症。立炙甘草汤,医脉结代,心动悸之症。《金贵要略》明确提出“寸口脉细而弱,动则为悸”。金元朱丹溪云:“怔忡者、知虚、怔忡之时,血少者多”。其病机:气阴两虚,心脉不畅,故以益气养阴,宁心复脉,活血祛瘀,定悸安神,稳心治之,故本中药组方定名为:稳心颗粒。

稳心颗粒由党参、黄精、三七、琥珀、甘松五味中药组成。脾胃为气血生化之源,损其心者调其荣卫。《内经》曰:“食气入胃,浊气归心,淫精于脉。”故心脉气血不足,治当重调脾胃,以补益为主,脾充胃旦,则气血生化有源。党参甘平入脾经,功同人参能补中益气,安精神,止惊悸,而其药力较人参为柔和,润而不燥,故选为君药。黄精甘平,补脾气而润心肺,辅助党参,益气以生血。故用为臣药。气虚血少,心脉不充,运行必然不畅,多由滞而成瘀,故虚中多夹瘀血。三七甘而微苦性温,行瘀止血定痛,而兼有补益之力,琥珀甘平,活血化瘀兼平肝安神之效,故用三七,琥珀为佐药。气血不足而血瘀,气必随之而滞故再以甘松之甘温,开郁散滞,疏理肝脾之气,气行则血行,更兼使君臣药补而不滞,故用佐使,全方药仅五味,君臣佐使配伍周匝,共凑益气养阴、宁心复脉、活血祛瘀、定悸安神之功。益气所以生血,气血充盛则脉道通畅、活血散滞更充血,故益气养阴,宁心复脉、活血祛瘀、定悸安神,则:“心悸”自宁。本中药组方临床应用多年,为经验方,主要治疗气阴两虚兼心脉瘀阻所致的心悸不宁、气

3

短乏力、头晕心烦、夜寐不安、胸闷胸痛,适用于早搏及快速性心律失常。

三、稳心颗粒的药效作用及毒理学

1.药效学研究

(1)抑制乌头碱、氯化钡、心肌缺血再灌注诱发的心律失常

早期的药效学研究主要以大鼠为实验动物,稳心颗粒分为不同剂量组,分别采用乌头碱、氯化钡、心肌缺血再灌注的方法制作大鼠心律失常模型。研究结果显示,稳心颗粒能延长乌头碱诱发的各种室性心律失常出现时间(P<0.05,P<0.01),推迟氯化钡诱发的心律失常发生时间并缩短心律失常持续时间(P<0.05,P<0.01),明显降低缺血再灌性心律失常ST段抬高的程度和心律失常Mest评分。上述结果提示稳心颗粒可以抑制乌头碱、氯化钡、心肌缺血再灌注诱发的心律失常[3]。

(2)抑制异丙肾上腺素(ISO)诱导的心律失常

同样以心肌梗死大鼠为动物模型,随机分组给予胺碘酮、稳心颗粒及安慰剂治疗,应用异丙肾上腺素诱发心律失常。该研究发现,稳心颗粒与胺碘酮均能减少心梗后大鼠心律失常的发生率[4]。

2.毒理学

(1)急性毒性试验

选取小鼠为动物模型,一次性灌胃给药容积为0.8ml/20g(给药剂量80g/kg,相当于临床心律失常患者用量的88.9倍,生药浓度为2g/ml)。随后观察给药小鼠的一般表现及死亡时间。研究发现,给药后小鼠安静、倦怠,观察7天,饮食、大小便正常,毛色光滑,无任何异常改变,也无一只死亡。未测出LD50。因此,急性毒性试验的结果提示稳心颗粒无严重的急性毒性作用。

(2)最大耐受量测定

选取试验小鼠,24小时内灌胃给药3次(间隔6小时),生药浓度为2g/ml。第一次给药容积为0.8ml/20g小鼠(给药剂量80g/kg,相当于心律失常患者服用剂量的88.9倍);第二、三次给药量分别为第一次给药量的80%。给药后密切观察小鼠的一般表现。研究连续观察7天,服药小鼠主要表现为活动减少、安静,个别出现的腹泻于24小时后可恢复正常。观察期内,无一例小鼠死亡,无其他

4

对L型钙通道的影响,结果显示:使ICa-L峰值(ICa-Lmax)从6.±0.78pA/pF分别减至3.±0.39pA/pF和2.±0.21pA/pF(n=8,p<0.01),ICa-L电流-电压曲线上移,不改变其激活电位和反转电位,其作用具有浓度依赖性[5]。

(3)钾通道阻滞作用

①抑制延迟整流钾Iks电流

研究显示[7]:5g/L和10g/L的甘松提取物使Iks尾电流(Ik-tail)幅值从(0.48±0.04)pA/pF分别降至(0.38±0.03)pA/pF和(0.28±0.02)pA/pF(n=9,p均<0.05),抑制率分别为20.9%和41.6%。甘松提取物对内向整流钾电流(Ik1)的电流幅值和反转电位的影响不明显(n=7,p>0.05)。

②抑制瞬间外向钾Ito电流

一项关于稳心颗粒中的甘松提取物对大鼠心室肌细胞的离子通道激活动力学的研究发现:甘松提取物可显著降低快钠电流活性,对L型钙电流作用不明显。而10g/L的甘松提取物可使急性分离的成年大鼠心室肌细胞的Ito电流峰值从3.40±1.52pA/pF降至1.43±0.64pA/pF(n=5,p<0.05),抑制率为57.9%。这项研究提示稳心颗粒有可能具有治疗Brugada综合征的潜能。唐教授的研究也支持上述观点,5g/L和10g/L的甘松提取物使瞬时外向钾电流(Ito)幅值从(4.3±0.41)pA/pF分别降至(2.5±0.22)pA/pF和(1.3±0.11)pA/pF(n=7,p均<0.01),抑制率分别为41.9%和69.8%。

2.对心肌电生理特性的影响

(1)对心肌不应期的影响

稳心颗粒优先缩短心房肌动作电位时程(APD),选择性延长心房有效不应期(ERP)。心房ERP延长为频率依赖性,心房选择性作用是由于频率依赖的复极后不应性(PRR)在心房选择性的增加。Antzelevitch实验室的研究发现,稳心颗粒优先阻滞心房肌的快钠电流,产生心房肌细胞复极后不应期,进而阻断折返并抑制房颤发生。但是,稳心颗粒仅轻度减弱心室肌快钠电流,对心室有效不应期(ERP)几乎无影响[8]。

(2)对心肌传导的影响

虽然较高浓度的稳心颗粒阻滞快钠电流可使心室肌除极后QRS波时程轻度增加,但并不增加使用依赖性,即在不同的起搏频率QRS波时程变化很小。稳

6

颤动[8]。

3.对心肌收缩力的作用

一项离体试验研究发现[12]:稳心颗粒对单个心肌细胞ICa电流有明显的抑制作用和负性肌力作用,这与其能改善心功能的作用相悖。但该研究进一步应用冠状动脉灌注的右心室楔形标本,观察了稳心颗粒对心室壁收缩力的影响。研究发现,与单细胞上产生负性肌力作用形成鲜明对比,稳心颗粒使楔形心室肌的收缩力呈现浓度依赖性加强。稳心颗粒引起单个心肌细胞和楔形心室肌标本的收缩力反应不同,考虑可能与稳心颗粒可引起交感神经末梢释放儿茶酚胺有关,进而引起心室壁的正性肌力作用。另外,应用酪胺(可引起肾上腺素能神经末梢儿茶酚胺释放)的灌注心室肌楔形标本时,可发现与稳心颗粒上述作用相似,即以1.0-1.5μM酪胺可引起心室肌的正性肌力作用,并且β肾上腺素能阻滞剂心得安,可完全抑制酪胺和稳心颗粒的正性肌力作用[12]。该试验结果证实了上述结论,即稳心颗粒的正性肌力作用与儿茶酚胺分泌有关,这也是稳心颗粒治疗心衰患者伴发心律失常的理论基础。

一项关于稳心颗粒应用于心衰患者的Meta分析发现,与单纯西药治疗相比,

7

稳心颗粒单独或联合应用后心衰患者左室射血分数较前升高[13]。另有动物试验研究发现,稳心颗粒与氯沙坦具有类似改善心肌细胞钙离子通道重构的效应,能有效降低自发性高血压大鼠和冠脉结扎大鼠的心脏重构,减轻左心室肥厚[1,13,14]。

五、稳心颗粒的临床应用

稳心颗粒的临床应用中,目前主要用于房早、室早的治疗,包括单纯性的需要治疗的房早、室早、伴有更年期综合征、心神经官能症患者的室早,以及伴有器质性心脏病,甚至心衰患者伴发的房早、室早。除此,部分医生已将稳心颗粒用于阵发性房颤患者的预防与治疗中,但目前多数仍将该药作为辅助治疗药物,即提高其他房颤治疗药物(如普罗帕酮、莫雷西嗪、胺碘酮、索他洛尔等)的疗效。

心律失常治疗中,稳心颗粒的口服用量一般为1袋(9克或无蔗糖5克),每日3次。少数病情严重的患者可应用2袋(18克或无蔗糖10克),每日3次。

1.房性早搏

如上所述,无论单纯的房性早搏或合并器质性心脏病甚至心衰患者的房早,稳心颗粒均治疗有效。

应当指出,大多数房早,包括频发房早、甚至形成房早二联律时都可不治疗,当症状明显或影响血流动力学或生活质量时才考虑治疗。临床患者常因更年期综合征或心神经官能症而存在一定的焦虑,以及焦虑伴有的全身症状。这些患者伴发的房早,稳心颗粒有明显的治疗优势,即不仅对房早有治疗作用,对主观症状、全身功能的失调与紊乱也有明显的治疗作用。

稳心颗粒治疗房早的临床疗效研究包括单中心和多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究。

(1)单中心研究结果

①国内单中心应用稳心颗粒治疗房早的临床报告[15,16]较多,治疗结果表明:治疗房早的总疗效明显高于对照组(76.7%vs30.0%,p0.05);②治疗房早的总疗效与心律平(mg,3次/日)的对照研究表明,两者疗效几乎一致(75%vs72%,p0.05);③治疗房早的同时,稳心颗粒的各种副反应发生率明显低,包括胃肠道副作用的发生率明显降低,对基础心率的减慢作用弱,并对HRV(心

8

率变异性)有提高作用。

(2)多中心随机双盲安慰剂平行对照研究

多中心随机双盲安慰剂平行对照研究于年3月~年10月完成,该研究由国家心血管病中心中国医学科医院为组长单位,全国60家三级医疗机构参与,由卫生部心血管病防治中心医学统计中心负责质量控制及数据统计,并由第三方CRO公司专业管理监察。该研究共入组例患者,均为房性早搏次数大于次/小时或大于次/24小时;年龄18岁到75岁,性别不限;自愿受试并签署知情同意书。研究结果的统计分析显示,稳心颗粒对于房性早搏治疗的总有效率为83.6%,同时改善心悸、胸闷、失眠、乏力等临床症状方面总有效率达60.3%以上。在安全性评估时显示,稳心颗粒服用期内未发生致心律失常的副作用,不良反应发生率与安慰剂对比统计学分析无显著差异。

2.室性早搏

与稳心颗粒房性早搏的情况相同,稳心颗粒对器质性及非器质性心脏病患者伴发的室早均有很好的治疗适应证及疗效,由于其能增加心肌收缩力,改善心功能,故心衰患者合并的室早也是稳心颗粒治疗的适应证并有较好的疗效。对更年期综合症、心神经官能症患者合并的室早,也有较好的疗效。治疗室早的服用剂量为1~2袋,3次/日。

稳心颗粒治疗室早的疗效

(1)单中心应用稳心颗粒治疗室早的疗效为68%~85%[17,18]。

(2)Meta分析结果:一项有关稳心颗粒治疗室早的Meta分析[19]中,共计例患者,治疗组例,对照组例。结果:采用随机效应模型分析,稳心颗粒与对照组比较,对室性早搏治疗的有效率高于对照组18%[RR:1.18(1.14,1.23)];采用随机效应模型分析,稳心颗粒较对照组中医证候疗效有效率高出52.3%[RR:1.(1.,2.)];采用固定效应模型分析,稳心颗粒与对照组比较,动态心电图疗效有效率比对照组高16%[RR:1.16(1.05,1.27)];采用随机效应模型分析,稳心颗粒较对照组24小时Holter改变明显低于对照组;稳心颗粒治疗患者的心悸、胸闷症状、心电图改善等指标的有效率均高于对照组(服用胺碘酮、美西律片、普罗帕酮、倍他乐克等;稳心颗粒不良反应发生率低于对照组(RR=0.51,95%%CI:0.37,0.71)。结论:稳心颗粒治疗室性早搏有效

9

安全性好。

(3)多中心随机双盲对照组平行循证医学研究结果:与治疗房早的结果一致,稳心颗粒治疗室早和短阵室速的总有效率为83%。

3.房颤

相关基础研究的结果表明,在应用乙酰胆碱及心房超速刺激诱发出房颤的动物模型上,稳心颗粒能有效终止和预防房颤,有效率高达%。但由于基础研究中应用的药物剂型和剂量,如何换算为临床病人口服剂量的工作尚未完成。因此,能够单独用药治疗房颤的稳心颗粒剂量尚不清楚。故目前还无临床应用稳心颗粒治疗与预防房颤的系统观察资料。①但少量单中心的使用与研究[20,21]结果表明,加服稳心颗粒1~2袋,每日3次后,能够提高患者正在服用的心律平、乙吗噻嗪等药物治疗阵发性房颤的疗效;②稳心颗粒与其他药物联合治疗房颤时,加服稳心颗粒组比单服其他药物治疗组的疗效更高;③与其他药物合用时,可相应减少其他药物的服用剂量,并减少服药时伴发的合并症。

4.其他

稳心颗粒治疗老年人心律失常的疗效与其他抗心律失常药物的疗效无明显区别,但安全性、副作用方面明显优于对照药物[22](4%vs16.3%)。文献报告中,对老年心律失常做了倍他乐克、胺碘酮、心律平等药物的疗效对比[22,23]。

急性冠脉综合征患者因心肌缺血常合并心律失常,应用稳心颗粒治疗时,能明显减少患者的室早、房早发生率,其不仅疗效高,而且安全性好、不良反应少

[24-26]。

对于合并高血压[27],合并心衰[28],合并肺心病[29],合并心肌病[30],合并甲亢[31],合并肺栓塞等患者伴发的心律失常稳心颗粒均有一定的治疗作用。更年期综合征和焦虑症患者合并的心律失常也都有较好的疗效[32,33]。

5.治疗心律失常时中医症候学的改善

稳心颗粒不仅对房早、室早和房颤等心律失常有明显的治疗级改善作用,而且对中医学范畴内的证候和症状有明显的改善作用,其证候的适应证是气阴两虚兼心脉瘀阻所致的心悸不宁、气短乏力、头晕心悸、胸闷胸痛,不寐。主治功效是益气养阴、活血化瘀。一项Meta分析研究发现,稳心颗粒对改善心悸、气短、乏力、头晕、胸闷、胸痛等症状有较好的疗效,可以改善患者的生活质量[3]。

10

六、用药方法

1.常规应用

稳心颗粒为处方类中成药。包装规格是每袋5g(无糖型)或每袋9g(有糖型)。常规用法为开水冲服,一次一袋,一日三次,疗程4周或遵医嘱。不良反应偶见轻度头晕恶心,一般不影响用药。孕妇禁用。

2.特殊应用

(1)加量使用

病情较重者,需增加用药剂量,可服用2袋(18g/无糖型10g)一天三次,病情稳定后,可常规量服用稳心颗粒维持[34]。

(2)长程应用

根据病情需要可长期应用。有报道连续应用稳心颗粒6个月和12个月取得较好的疗效,未见明显的不良反应。

3.联合应用

文献报道,稳心颗粒可以与胺碘酮[34]、地高辛[34,35]、倍他乐克[36]等药联合应用,均能取得较好疗效,并减少这些药物的用量,亦未见不良反应增加。

研究表明[34],对于阵发房颤患者,与单用胺碘酮治疗相比,加服稳心颗粒治疗,能有效改善患者症状,提高临床疗效,缩短复律时间,减少胺碘酮用量。这也说明,稳心颗粒联合胺碘酮能改善患者症状,有协同增效的作用。对于慢性房颤患者,稳心颗粒联合地高辛治疗能使慢性房颤心室率下降,心功能明显改善,运动耐量提高,且毒副作用小[35,37]。另有临床研究发现,稳心颗粒与倍他乐克联合治疗室上性心律失常安全有效,该研究入选例室上性心律失常患者,联合治疗够改善患者症状,控制心律失常的发生,减少不良反应,提高疗效[36]。对于合并焦虑症的患者,联合稳心颗粒治疗可以获得较好的疗效,一项早搏合并焦虑患者的研究发现,美托洛尔联合稳心颗粒治疗组可明显改善焦虑状,且治疗存在时间依赖性[38]。

七、不良反应及处理

稳心颗粒主要副作用表现为:头晕、恶心、口干,部分患者会出现窦性心动过缓、低血钾及上腹部不适。文献报道的发生率<1%。年全国60家医院进

11

行的随机双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验,共入选例房性早搏和室性早搏患者,其安全性的观察结果显示:在治疗室性早搏临床试验(例)中,稳心颗粒治疗组不良事件3例,发生率0.5%;安慰剂组不良事件4例,发生率0.66%,两者间没有统计学差异。在治疗房性早搏临床试验(例)中,稳心颗粒治疗组不良事件4例,发生率0.66%;安慰剂组不良事件3例,发生率0.5%,两者间无统计学差异。且所有不良事件均与药物无关。所有患者治疗过程中进行的实验室检查,包括肝肾功能、尿常规、血常规、血脂、血糖、生化指标、电解质、凝血四项及心电图检查,两组之间没有统计学差异。以上资料显示,稳心颗粒在临床使用中副作用少,较为安全。

结束语

经过三十多年临床医师及中外学者的研究与应用,已取得了稳心颗粒作用机制研究与临床应用的很好结果。显然这是一项中西医结合的成果,又是中外学者智慧、辛勤付出及共同努力的结晶。研究表明,稳心颗粒具备抗心律失常的多种机制,其再次证实,中医与西医有着很高的同源性。这也提示中医、中药在抗心律失常治疗领域有着潜力和应用前景。此外,中医、中药在治疗心律失常疗效高的同时,还有很好的安全性。

从目前资料可以看出,稳心颗粒目前的临床应用范围、以及作用机制的探讨仅仅迈出了第一步,其更多的作用机制及可能应用的适应证还待进一步研究。

本共识起草专家:丁燕生邢雁伟刘红旭杨杰孚杨新春吴林张海澄张萍昃峰周玉萍顾复生郭继鸿郭静萱鲁卫星(排名不分先后,依据姓氏笔画排列)

本共识专家:丁燕生王军奎王丽岳王杨淦丛洪良邢雁伟朱文青刘红旭刘建平刘新灿祁述善牟建军孙建辉胡申江杨杰孚杨新春杨承健苏伟李广平李京波李星涛李毅刚吴林吴斌何争沈建平张海澄张萍张超英陈志坚昃峰罗素新金志刚周玉萍周国宝周勇屈百鸣赵笑东顾卫霞顾宁顾复生段宝祥夏岳徐伟徐桂东徐耕殷泉忠郭继鸿郭静萱梅霞黄兆铨黄俊山龚涛程晓署鲁卫星楚英杰廖德宁薛小临(排名不分先后,依据姓氏笔画排列)

赞赏

长按







































北京中科医院是怎么样
北京医院白癜风治疗



转载请注明地址:http://www.gansonga.com/gsyx/10174.html
  • 上一篇文章:
  • 下一篇文章:
  • 热点文章

    • 没有热点文章

    推荐文章

    • 没有推荐文章